CAR-T細胞療法後、
二重特異性抗体療法後の
低ガンマグロブリン血症

1. はじめに

長期間にわたる化学療法や免疫抑制剤の投与、あるいは造血幹細胞移植を行う血液内科医にとって、続発性低ガンマグロブリン血症は馴染み深い合併症の一つです。特に、IgG値の低下が持続して感染症を繰り返す症例や、予期せぬ重症感染症を合併し、その際にIgG値の予想外の低下が判明した症例を経験するたびに、定期的なIgG測定と戦略的な補充の重要性を痛感します。
この続発性低ガンマグロブリン血症を引き起こす原因として、近年新たに注目されているのが「がん免疫療法」です。
B細胞性リンパ腫、白血病、さらには多発性骨髄腫の治療では、複数のキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法や二重特異性抗体療法が実用化され、これらの疾患に対する治療戦略が大きく変わりました。同時に、B細胞系の持続的な抑制に伴うIgG値の低下への対応が非常に重要な課題となっています。
こちらの記事では、がん免疫療法に伴う続発性低ガンマグロブリン血症に焦点を当て、その発症リスクや適切な対処戦略について簡潔にまとめました。CAR-T細胞療法や二重特異性抗体療法を実施される先生方、また治療後の患者さんを診療される先生方には、ぜひ本記事をご一読いただきたく存じます。馴染み深い合併症の新たな側面について、知識の更新に少しでもお役に立てば幸いです。

2. CAR-T細胞療法による低ガンマグロブリン血症

CAR-T細胞療法後には、on-target/off-tumor効果によりB細胞および形質細胞が減少し、その結果、低ガンマグロブリン血症を来すことがある。血清IgG値はCAR-T細胞療法後早期から減少し、その状態は長期間（症例によっては1年以上）持続することもある^1）。CAR-T細胞療法後の感染症は、生存率の低下と関連することが報告されており^2）、その背景には遷延性血球減少や低ガンマグロブリン血症がある。したがって、これらに対する適切な対策を講じることが重要である。

CAR-T細胞療法の一般的な経過

後藤秀樹: CAR-T細胞療法. 診断と治療 2021; 109: 843-847, 診断と治療社.

（1）CD19標的CAR-T細胞療法

CAR-T細胞療法後、5年以上にわたってIgG値が回復しないケースもある。
感染症予防を目的として、IgG値の定期的なモニタリングおよびIVIG投与を検討することが重要である。

CAR-T細胞療法後における血清IgG値回復までの期間

※本試験においてIVIGの投与は行われなかった。

（2）BCMA標的CAR-T細胞療法

B細胞成熟抗原（BCMA）を標的としたCAR-T細胞療法を受けた再発・難治性多発性骨髄腫（RRMM）患者の70％に低ガンマグロブリン血症（IgG値≦400mg/dL）が認められ、IgG値の中央値は3ヵ月時で373mg/dL、6ヵ月時で504mg/dLであった。

BCMA標的CAR-T細胞療法後の低ガンマグロブリン血症

IgG値≦400mg/dLが低ガンマグロブリン血症と定義された。
IVIGは62/99例（63％）に少なくとも1回投与され、初回投与の中央値はCAR-T細胞輸注後70日（範囲9～301日）であった。

CAR-T細胞療法後、呼吸器感染症は時間経過とともに増加し、1年後の累積発生率は22％（95％ CI：15–32％）に達した。特に100日以降に多くみられ、長期的な感染症リスクが持続することが示唆された。

BCMA標的CAR-T細胞療法後の呼吸器感染症の1年間の累積発生率

3. 二重特異性抗体療法による低ガンマグロブリン血症

二重特異性抗体療法は、B細胞リンパ腫（主にDLBCL）や多発性骨髄腫（MM）などの治療に用いられる。
DLBCLに対する系統的レビューでは、二重特異性抗体療法に伴う低ガンマグロブリン血症の発現頻度は低いことが示唆されている^1）。一方で、MMに対する二重特異性抗体療法では、低ガンマグロブリン血症とそれに伴う感染症リスクが課題となる。二重特異性抗体療法はCAR-T細胞療法よりも重症感染症リスクが高く^2）、標的抗原別ではBCMA標的で70～80％、CD20標的で20～45％の患者に低ガンマグロブリン血症が認められる^3）。
CAR-T細胞療法は、正常なB細胞や形質細胞も標的とするため、比較的早期にIgG値が低下しやすい^4）。これに対し、二重特異性抗体療法では、反復投与により免疫抑制が遷延化し、長期的な低ガンマグロブリン血症と感染症のリスクをもたらす可能性がある。
したがって、二重特異性抗体療法においては、投与継続に伴う免疫抑制を考慮し、適切な感染予防策と免疫モニタリングを実施することが重要である。

MMにおけるグレード3以上の感染症累積発生率（二重特異性抗体療法とCAR-T細胞療法）

二重特異性抗体療法はCAR-T細胞療法に比べて、感染症リスクが高いことが報告されている（IRR：2.27、95％ CI：1.31–3.98、p=0.004、Poisson回帰モデル）

IRR：発生率比

BCMA標的二重特異性抗体療法

患者背景

主要評価項目

重症感染症の発生率は、On-IVIGはOff-IVIGに比べて低く、IRRは0.10（95％ CI：0.01～0.81）であった（名目上のp＝0.03、z検定）。

感度分析：治療開始後30日以内のデータを除外して再解析
IRR：発生率比

副次評価項目

副次評価項目である、全ての感染症、重症細菌性感染症、全ての細菌性感染症について、On-IVIGとOff-IVIGの間でIRRに有意差は認められなかった（z検定）。

IgG値の推移

二重特異性抗体療法の奏効群では、IgG値が持続的に低下し、全例で200mg/dL未満の重度低ガンマグロブリン血症を呈した。重度低ガンマグロブリン血症に至るまでの期間の中央値は2.9カ月であった。一方、非奏効群ではIgG値の明らかな低下は認められなかった。

※IVIGが投与された患者の投与以降のIgG値はデータから除外された。

安全性

本論文にはIVIGの安全性に関する詳細な記載はない。
安全性については電子化された添付文書をご参照ください。

Limitaions

本研究は後ろ向き研究であり、IVIG投与が非ランダムであったこと、一部の患者が非BCMA標的二重特異性抗体の既治療例であったこと、症例数が少なく感染リスク因子の解析には不十分であったことなどの限界がある。

4. ガイドライン等におけるIVIG投与に関する記載

（1）造血細胞移植後の感染管理（第4版）. 日本造血細胞移植学会（2017年）^1）

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（2）各国のガイドライン等における続発性低ガンマグロブリン血症に対する免疫グロブリン補充療法の記載

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詳細については、各ガイドライン等をご参照ください。

献血ヴェノグロブリンIH10％静注の低並びに無ガンマグロブリン血症に関する効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意
（電子添文2025年10月改訂より一部抜粋）

（3）CAR-T細胞療法後の感染症管理におけるIVIG投与

ASTCT：造血器悪性腫瘍に対するCAR-T細胞療法における感染予防と管理

ACN：絶対好中球数、PS：パフォーマンスステータス、PJP：ニューモシスチス肺炎、CRS：サイトカイン放出症候群、ICANS：免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、IEC-HS：免疫エフェクター細胞関連血球貪食症候群 Shahid Z, et al. Transplant Cell Ther. 2024; 30（10）: 955-969.
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

海外におけるCD19標的CAR-T細胞療法前後のIVIG投与開始の必要性を判断するためのアルゴリズム

Hill JA, Seo SK. Blood. 2020; 136（8）: 925-935より一部改変

参考

血液内科における続発性低ガンマグロブリン血症の原因（一部）

続発性低ガンマグロブリン血症には疾患由来のものと治療由来のものなどがある。

＊ 非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫を含む
（2025年8月現在） Copyright © 2019 Patel, Carbone and Jolles. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License（CC BY）. Patel SY, et al. Front Immunol. 2019; 10: 33.より作成

血液毒性・免疫不全に関連する主な検査

臨床検査データブック 2025-2026, 2025, 医学書院より作成