Vol.5 エキスパート版 免疫血栓とDIC

NETsは好中球の能動的細胞死（ネトーシス、NETosis）により核膜・細胞膜破綻が起こり、核内に収納されていたヌクレオソーム集合体のクロマチンが分解（脱凝縮、decondensation）して、クロマチン（DNA）網として細胞外に放出される現象です。細胞死を伴うネトーシスは、3～8時間を要して発現しsuicidal NETosisと呼ばれますが、細胞死が起こらず好中球の走化・貪食・殺菌能を保持しつつ、数分の過程で小胞（vesicle）形成してNETsを放出するvital NETosisも知られています。

PAMPs（ LPS LPS：lipopolysaccharide
リポ多糖。グラム陰性菌外膜構成因子でpattern-associated molecular patterns（PAMPs）として作用する。 、ウイルスRNA/DNAなど）、DAMPs（ヒストンH3/H4、自己DNA、 HMGB1 HMGB1：high-mobility group box-1
細胞核内に存在するdamage associated molecular pattern（DAMPs）で、終末糖化産物受容体（RAGE）を受容体とする。 など）、補体C5a（アナフィラトキシン）が、おのおのの受容体である TLR TLR：toll-like receptor
パターン認識受容体であり、病原体関連分子パターン（PAMPs）/傷害関連分子パターン（DAMPs）を認識する。 2/4（LPS、ヒストン）、TLR7/8/9（RNA、DNA）、 RAGE RAGE：HMGB1-receptor for advanced glycation end products
終末糖化産物受容体。HMGB1を認識するPRR（パターン認識受容体）。 （HMGB1）、 C5aR1 C5aR1：C5a type 1 receptor
補体C5a受容体1。 （C5a）に結合します。血小板はTLR2/4にヒストンが結合して細胞内Ca²⁺濃度上昇に伴い活性化し、PセレクチンとCD40Lを発現し、おのおのが好中球の PSGL1 PSGL1：P-selectin glycoprotein ligand-1
好中球・単球等に発現し血小板Pセレクチンを認識しこれらの相互作用に関与する細胞接着分子。 とCD40に結合します。リガンド刺激は情報伝達され、ネトーシスに重要な役割を担う ROS ROS：reactive oxygen species
活性酸素種。 （スーパーオキシドO₂-）産生酵素である NADPH NADPH：nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸。細胞内の物質合成や抗酸化反応において、電子や水素を供給する還元剤として働く補酵素。 オキシダーゼが産生されます。NADPHオキシダーゼが細胞膜やミトコンドリアに産生誘導したROSは、（1）小胞体(ER)からCa²⁺を細胞質内移行させて細胞内Ca²⁺濃度の上昇、（2） PAD PAD：peptidylarginine deiminase
ペプチジルアルギニンデイミナーゼ。ヒストンのシトルリン化酵素で、ネトーシスに関連する。 4の核内移行、（3）アズール顆粒膜を傷害して収納されていたエラスターゼ（NE）と MPO MPO：myeloperoxidase
好中球ミエロペルオキシダーゼ。アズール顆粒内に存在する。 の細胞内流出・核内移行を促進します。細胞内Ca²⁺濃度上昇に伴いPAD4は活性化してヒストンをシトルリン化し、シトルリン化で脆弱になったヒストン八量体結合（ヌクレオソーム）をエラスターゼ/MPOが分解してクロマチンの分解・脱凝縮が起こります。脱凝縮でコンパクトに格納されていたクロマチンはバラバラになり、ROSにより傷害された核膜・細胞膜から好中球外へ放出されます。これがNETsの正体ですから、その主体はクロマチンのDNA網にヒストン、エラスターゼ、MPOなどが付着したものと理解できます。さらに、ミトコンドリアDNA、抗菌活性をもつラクトフェリン、ROS、補体成分（C3b、C5aなど）もNETsに付着していることを記憶すると良いでしょう。

生体侵襲が誘導するネトーシスで放出されたNETsは、（1）細菌、真菌、ウイルス、原虫などの微生物を認識して捕獲し、（2）免疫血栓を形成します。免疫血栓は（3）血栓内へ微生物に加えてPAMPs/DAMPsを封じ込めて播種・拡散を防止し、（4）侵襲による組織損傷を侵襲局所に限局して修復し、侵襲の原因である微生物、PAMPs/DAMPsを殺菌・排除する役割をもっています。

（1）血小板活性化
ヒストンは血小板TLR2/4に作用しPセレクチンとCD40Lを発現し、細胞内Ca²⁺濃度上昇で血小板が活性化します。細胞内Ca²⁺濃度上昇で活性化したスクランブラーゼは細胞内フォスファチジルセリンを膜表面に露出し、血小板凝集能亢進と同時に血小板上でテナーゼ複合体とプロトロンビナーゼ複合体によるトロンビン産生が飛躍的に増加します。活性化血小板と好中球のNETs放出の関係は前述しました（Vol.5-図1）。

細菌（レンサ球菌、ブドウ球菌属など）は、宿主プラスミノゲン受容体を自身の表面に結合し、t-PAを利用してプラスミンを産生します。溶血性レンサ球菌や黄色ブドウ球菌が産生するストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼは、プラスミノゲンと複合体を形成しプラスミンを産生する非プロテアーゼ型プラスミノゲンアクチベータです。黄色ブドウ球菌はコアグラーゼを分泌して宿主プロトロンビンを活性化し、形成したフィブリン網で自身を被覆して好中球・マクロファージの貪食から逃れています。多くの細菌（黄色ブドウ球菌、溶血性レンサ球菌、肺炎球菌など）は細菌性DNaseを分泌してNETsを分解する作用をもっています。ウイルスのNETs形成抑制、免疫血栓抑制作用が知られていますが、その詳細な機序は研究途上です。

生体侵襲と免疫血栓による生体防御反応の均衡が崩れると、免疫血栓内の微生物やPAMPs/DAMPsが全身に拡散し、それらを封じ込めるためには播種性の血栓形成が必要となりDICが発症します。免疫血栓は炎症を伴う凝固亢進、抗凝固機能制御、線溶反応抑制で生体侵襲を局所に限局し、細胞・組織損傷を修復して生体恒常性を維持する自然免疫反応です。しかし、重度生体侵襲では過剰反応した自然免疫反応が、病的自然免疫反応となりDICが発症します。DICはSIRSを伴う病的免疫血栓であり、過度の凝固亢進持続、抗凝固機能破綻、過度の線溶抑制持続が播種性血管内血栓を形成します。