Vol.2 早わかり版 血液凝固制御の基本を理解する

血液凝固制御系は凝固反応を制御してトロンビン産生を抑制します。その結果、凝固亢進と凝固制御の均衡が保持されて過剰なフィブリン血栓形成が制御されます。

1. アンチトロンビン アンチトロンビン：antithrombin（AT）
トロンビンを中和して凝固を阻害する抗凝固因子（セリンプロテアーゼインヒビター、セルピン）。

①抗凝固作用​

• トロンビンと結合して阻害、最重要な抗凝固作用。
• その他に、 TF/FVIIa複合体、外因系凝固反応の最初の段階を阻害。 FXIIa、内因系凝固反応の最初の段階を阻害。 FXa、共通凝固反応経路の最初の段階を阻害。 FIXa、FXIa、カリクレインも阻害。

②抗炎症作用

直接作用
アンチトロンビン受容体に結合して抗炎症作用が発現。

• シンデカン4（血管内皮細胞、好中球、単球）
• CLEC1A CLEC1A：C-type lectin family 1A
  C型レクチンドメインファミリー1メンバーA。好中球に発現するアンチトロンビンの特異的受容体。 （好中球）
• CD13、CD300f、 LRP1 LRP-1：lipoprotein receptor-related protein 1
  低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質-1。組織型プラスミノゲンアクチベータ（t-PA）受容体として働く。 （単球）

間接作用
トロンビンを阻害し、 トロンビン受容体（PARs） PAR：protease-activated receptor
プロテアーゼ活性化受容体。トロンビン等の受容体でありPAR1～4がクローニングされている。 に作用して発現する炎症作用を抑制。

③抗補体作用

直接作用
補体経路因子を阻害。

• C1s（古典経路）
• MASP MASP：MBL-associated serine protease
  MBL関連セリンプロテアーゼ。マンノース結合レクチン（MBL）とともに複合体を形成する。 1、MASP2（レクチン経路）

間接作用
トロンビン、凝固因子、カリクレインを阻害し、これらが活性化する補体経路を制御。

④抗微生物作用

• 抗細菌
• 抗ウイルス

2.トロンボモジュリン/プロテインC

①抗凝固作用

• トロンビン/トロンボモジュリン複合体形成。
• トロンビン/トロンボモジュリン複合体が プロテインC プロテインC：protein C（PC）
  抗凝固因子の1つで、トロンビン/トロンボモジュリン複合体により活性型PC（APC）となる。 を活性化。
• 活性化プロテインCが、 FVa FVIIIa
  を阻害しトロンビン産生制御。

②抗線溶作用

• トロンビン/トロンボモジュリン複合体形成。
• トロンビン/トロンボモジュリン複合体が TAFI TAFI：thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
  トロンビン/トロンボモジュリン複合体で活性化され、TAFIaとなり線溶阻害に働く。 を活性化。
• TAFIaがフィブリンのリジン残基を分解。 t-PA t-PA：tissue-type plasminogen activator
  組織型プラスミノゲンアクチベータ。プラスミノゲンをプラスミンに変換する線溶系の開始因子。 プラスミノゲン
  のフィブリン結合を阻害して線溶抑制。

③抗炎症作用

直接作用

• トロンボモジュリンレクチン様ドメイン LPS LPS：lipopolysaccharide
  リポ多糖。グラム陰性菌外膜構成因子でpattern-associated molecular patterns（PAMPs）として作用する。 ヒストン ヒストン：histones
  DNAを巻き付けてヌクレオソームを形成する。ヌクレオソームが集合しクロマチンを形成し核内にDNAをコンパクトに収納している。 HMGB1 HMGB1：high-mobility group box-1
  細胞核内に存在するdamage-associated molecular pattern（DAMPs）で、終末糖化産物受容体（RAGE）を受容体とする。
  を吸着し炎症反応阻害。 セレクチン CAMs CAMs：cellular adhesion molecules
  細胞接着分子。
  を制御し白血球活性化・接着反応抑制。
• 活性化プロテインC
  単球、好中球の PAR1 EPCR EPCR：endothelial protein C receptor
  血管内皮細胞プロテインC受容体。
  に作用し炎症反応抑制。 PR3 PR3：proteinase 3
  単球・好中球に発現しsEPCRが結合する。APCの抗炎症作用に関与する。 / sEPCR sEPCR：soluble EPCR
  可溶性EPCR。単球・好中球PR3に結合しAPCの抗炎症作用に関与する。
  に結合しMAC-1発現阻害。 好中球の PAR3 MAC-1 EPCR EPCR：endothelial protein C receptor
  血管内皮細胞プロテインC受容体。
  に作用し NETs NETs：neutrophil extracellular traps
  好中球細胞外トラップ。DNA、ヒストンで構成され、好中球エラスターゼなどが付着するクロマチン網。 放出抑制 血管内皮細胞の S1P S1P：sphingosine-1-phosphate
  スフィンゴシン1リン酸。APCの抗炎症作用に関与する。 / S1P1 S1P1：sphingosine-1-phosphate type1 receptor
  1型スフィンゴシン1リン酸受容体。APCの抗炎症作用に関与する。
  を介して血管内皮細胞保護

間接​作用

• FVa/FVIIIa
  を分解してトロンビン産生阻害、トロンビンのPAR1作用を制御して炎症作用抑制。

3.組織因子経路インヒビター（TFPI）

3つのアイソフォームTFPIα、TFPIβ、TFPIδがあり、TFPIαとTFPIβが重要です。

• TFPIα、K1、K2、K3の3つのKunitzドメイン。
• TFPIβ、K1、K2の2つのKunitzドメイン。 K1とK2が抗凝固作用に必要な機能ドメイン。

1）抗凝固作用

• TFPIα
  凝固開始時 K1、TF/FVIIa複合体を阻害。 K2、FXaを阻害。
  K3にPSが結合して上記反応を促進。 プロトンビナーゼ形成初期 K2、FXaを阻害。 K3、PSと結合。 C末端塩基性領域、FVa-Bと結合。
  を経てプロトロンビナーゼ複合体（FVa/FXa）を阻害。
• TFPIβ K1、TF/FVIIa複合体を阻害。 K2、FXaを阻害。

2）抗炎症作用

TF/FVIIa、FXaを阻害、これらのPAR1/PAR2を介した炎症反応を抑制。